Kháng đông đường uống nào dùng cho rung nhĩ ?

Kháng đông đường uống nào dùng cho rung nhĩ ?
(Which Oral Anticoagulant for Atrial Fibrillation?)

Warfarin

Ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim, warfarin làm giảm nguy cơ đột quỵ do thuyên tắc huyết khooisleen đến 60%. Nếu cần thiết, có thể sử dụng vitamin K, prothrombin hoặc huyết tương tươi đông lạnh để làm đảo ngược tác dụng kháng đông của nó. Điều trở ngại của warfarin bao gồm liều không thể dự đoán trước được và hay thay đổi, giới hạn bởi chế độ ăn, tương tác với nhiều thuốc khác, và cần theo dõi chặt chẽ để giữ INR 2 – 3.

Kháng đông trực tiếp đường uống.

Ức chế trực tiếp thrombin: dabigatran etexilate (Pradaxa) và Ức chế trực tiếp yếu tố Xa: apixaban (Eliquis), edoxaban (Savaysa), và rivaroxaban (Xarelto) không yêu cầu theo dõi thường quy thời gian đông máu và tương tác thuốc ít hơn warfarin ( bảng 1).

Điều trở ngại của kháng đông trực tiếp đường uống bao gồm không có phương pháp theo dõi hiệu quả kháng đông của chúng, thời gian bán hủy ngắn làm tăng nguy cơ huyết khối nếu quên uống thuốc, thiếu dữ liệu về cách sử dụng trên bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối và giá cả cao.

Hiệu quả:

Trong các thử nghiệm then chốt giữa kháng đông trực tiếp đường uống với warfarin để FDA chấp nhận đưa vào sử dụng, tất cả kháng đông trực tiếp đường uống đều có hiệu quả không thấp hơn warfarin trong phòng ngừa đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ. Ở bệnh nhân uống warfarin, INR trong khoảng điều trị chỉ đạt 55 – 65% thời gian. Edoxaban ít hiệu quả hơn warrfarin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine >95 ml/phút; nó hiệu quả hơn nếu độ thanh thải creatinine 58 – 80 ml/phút.

Chảy máu:

Tất cả kháng đông trực tiếp đường uống có tỉ lệ thấp hơn đáng kể xuất huyết nội sọ và đột quỵ xuất huyết não hơn so với warfarin trong các thử nghiệm lâm sàng then chốt (bảng ). So sánh với warfarin, tỉ lệ xuất huyết nặng với dabigatran và rivaroxaban thì tương tự nhau và tỉ lệ với apixatran và endoxaban thì thấp hơn đáng kể.

Tính đảo ngược hiệu quả kháng đông:

Năm 2015, FDA chấp nhận idarucizumab (Praxbind) để đảo ngược khẩn cấp hiệu quả kháng đông của dabigatran⁸. Không có antidote nào có sẵn ở Mỹ cho ba thuốc kháng đông trực tiếp yếu tố Xa, nhưng một nghiên cứu ở các tình nguyện viên khỏe mạnh, một sản phẩm tổng hợp được khảo sát (andexanet alfa) đảo ngược hiệu quả kháng đông của apixaban và rivarixaban trong vài phút ⁹. Kết quả của một vài nghiên cứu chỉ ra rằng hiệu quả kháng đông của tất cả kháng đông trực tiếp đường uống có thể dảo ngược bởi phức hợp prothrombin đậm đặc¹⁰.

Bảng 1: Kháng đông đường uống dùng cho rung nhĩ
Tên thuốc	Liều dùng	Lưu ý	Giá cảa
Ức chế trực tiếp yếu tố Xa
Apixabanb –Eliquis (BMS)	5 mg hai lần/ngàyc	Tương tác chất ức chế và cảm ứng của CYP3A4 và P - gpd	333.6$
Endoxabanb-savaysa (Daiichi Sankyo)	60 mg một lần/ngàye	Không nên sử dụng ở bệnh nhân với độ thanh thải creatinine >95ml/phút; tránh sử dụng với rifampin cảm ứng P - gp	291.30$
Rivaroxabanb-Xarelto (Janssen)	20 mg một lần/ngàyf	Nên uống với bữa ăn tối; Tương tác chất ức chế và cảm ứng của CYP3A4 và P – gpg	333.30$
Ức chế trực tiếp thrombin
Dabigatran etexilateb-Praxada (Boehringer Ingellheim)	150 mg hai lần/ngàyh	Phải được phân phối và bảo quản trong hộp chứa của nhà sản xuất, một khi đã khui sản phẩm, phải sử dụng trong vòng 4 tháng; Tương tác chất ức chế và cảm ứng của CYP3A4 và P – gpi; viên thuốc không nên bẻ nhỏ, nghiền hoặc nhai; rối loạn tiêu hóa thường gặp; reversal agent avalable, có thể thẩm tách được.	333.60$
Kháng Vitamin K
Warfarin – generic	2 – 10 mg một lần/ngàyj	Tương tác với nhiều loại thuốc khác, bị giới hạn bởi chế độ ăn uống	8.50$
Coumadin (BMS)		Theo dõi INR; có thể đảo ngược được tác dụng kháng đông.	58.80$
Viết tắt: INR international normalized ratio; P – gp  P – glycoprotein. agiá điều trị trong vòng 30 ngày ở liều thông thường thấp nhất. Giá này được công bố bởi nhà sản xuất đến toàn bộ đơn vị bán thuốc. bFDA chấp nhận sử dụng ở bệnh nhân rung nhĩ không do van. cLiều 2.5 mg 2 lần/ngày cho bệnh nhân có >= 2 yếu tố sau: >=80 tuổi, <=60kg, creatinine huyết thanh >=1.5 mg/dl dỞ bệnh nhân uống thuốc ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp, giảm liều apixaban 50% xuống còn 2.5 mg 2 lần/ngày. Tránh sử dụng với chất cảm ứng (inducers) cả CYP3A4 và P-gp. eLiều 30 mg một lần/ngày cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine 15 – 50 ml/phút. Không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân với độ thanh thải creatinine <15ml/phút.
		fLiều 15 mg một lần/ngày cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine 15 – 50 ml/phút. Không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <15ml/phút. gTránh sử dụng cới chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4 và P-gp. h The American College of Chest Physicians and Health Canada không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân rung nhĩ với độ thanh thải creatinine <30ml/phút. Nhãn hiệu của Mỹ khuyến cáo liều 75mg 2 lần/ngày ở bệnh nhân với độ thanh thải creatinine 15 – 30 ml/phút; liều này dựa trên mẫu dược lực học và không có nghiên cứu thử nghiệm nào. iTránh sử dụng với chất cảm ứng P-gp. Liều nên giảm còn 75 mg 2 lần/ngày trong quá trình sử dụng chung với dronedarone hoặc ketoconazone toàn thân ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine 30 – 50 ml/phút. Tránh sử dụng với chất ức chế P-gp ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine 15 – 30 ml/phút. jNên sử dụng với kháng đông ngoài đường uống >= 5 ngày và tới khi INR đạt 2 – 3 >=24 giờ.

Bảng 2: Kháng đông trực tiếp đường uống với warfarin
	Đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thốnga	Đột quỵ xuất huyết não	Đột quỵ thiếu máu cục bộ (hoặc không đặc hiệu)	Chảy máu nội sọ	Xuất huyết trầm trọng	INR trong khoảng điều trịb
Dabigatranc,d	RR 0.66e	RR 0.26e	RR 0.76e	RR 0.40e	RR 0.93	64%
Rivaroxabanf	HR 0.88e	HR 0.59e	HR 0.94	HR 0.67e	HR 1.04	55%
Apixabani	HR 0.79 e	HR 0.51e	HR 0.92	HR 0.42e	HR 0.69e	62%
Endoxabanj,k	HR0.79 e,l	HR 0.54e	HR 1.00m	HR 0.47e	HR 0.80e	65%
Viết tắt: HR hazard ratio; INR international normalized ratio; RR relative risk. a Điểm kết thúc chính của 4 thử nghiệm. bPhần trăm trung bình của thời gian đạt được khoảng điều trị (INR 2-3) c SJ Connolly et al. N Engl J Med. 2009;361:1139 dKết quả của liều 150mg. Liều 110 mg cũng được nghiên cứu, nhưng không được FDA chấp thuận cho điều trị rung nhĩ. eÝ nghĩa thống kê. f MR Patel et al. N Engl J Med. 2011;365:883. gÝ nghĩa thống kế không thấp hơn, nhưng cũng không cao hơn. h Thiết bị sử dụng đo INR sau đó cho thấy sự không chính xác với một điều kiện nào đó, như tình trạng viêm cấp hoặc mạn và Hct thấp. Một phân tích post-hoc kết quả ở những bệnh nhân này và những trường hợp không bị ảnh hưởng xác định rằng sai sót chức năng của thiết bị không có ảnh hưởng đáng kể lên kết quả.( MR Patel and AS Helkamp. N Engl J Med. 2016;374:785)			i CB Granger et al. N Engl J Med. 2011;365:981. j RP Giugliano et al. N Engl J Med. 2013;369:2093. kKết quả cho liều 60mg. Liều 30 mg cũng được nghiên cứu, nhưng không là liều khuyến cáo dùng cho điều trị rung nhĩ. lKhoảng 50%của liều edoxaban thải qua thận. Tỉ số HR là 1.87 ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine >95 ml/phút và 0.53 với >50 và <=80 ml/phút. mTỉ số HR ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine >95 ml/phút là 2.16

Kết luận:

Các loại kháng đông trực tiếp đường uống dabigatran (Praxada), apixaban (Eliquis), endoxaban (Savaysa), và rivaroxaban (Xarelto) có hiệu quả ít nhất cũng ngang bằng với warfarin (coumadin và các thuốc khác ) trong phòng ngừa đột quỵ cũng như thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do van, và các thuốc này an toàn hơn. Bệnh nhân kiểm soát tốt với warfarin (INR ổn định ở khoảng điều trị) có thể tốt hơn các loại thuốc này, các trường hợp còn lại thì chọn một thuốc kháng đông trực tiếp đường uống. chưa có thử nghiệm so sánh trực tiếp giữa các thuốc kháng đông trực tiếp đường uống.

REFERENCES

1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in
patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-867.
2. Kcentra: a 4-factor prothrombin complex concentrate for reversal of warfarin anticoagulation. Med Lett Drugs Ther. 2013;55(1420):53-54.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al;RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(10):883-891.
5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-992.
6. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104.
7. US Food and Drug Administration. FDA draft briefing document for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee on October 30, 2014: NDA 206316. http://www.fda.gov /downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrgsAdvisoryCommittee /UCM420704.pdf. Accessed March 31, 2016.
8. Idarucizumab (Praxbind)—an antidote for dabigatran. Med Lett Drugs Ther. 2015;57(1482):
157-158.
9. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor
activity. N Engl J Med. 2015;373(25):2413-2424.
10. Kalus JS. Pharmacologic interventions for reversing the effects of oral anticoagulants. Am J Health Syst Pharm. 2013;70(10)(suppl 1):S12-S21.